Cortex + Challenge testa a memória, cognição e percepção sensorial de até 2 a 6 jogadores. Inclui até cartas de textura que são usadas durante "desafios de toque" em que os jogadores devem adivinhar o que estão sentindo, adicionando um elemento único que é frequentemente negligenciado nos jogos.
Os desafios vencedores permitem que os jogadores adicionem peças ao quebra-cabeça 3D de seu cérebro, que devem ser concluídas antes dos oponentes para vencer o jogo.
Este jogo contém 170 novos cartões, incluindo 9 novos desafios e pode ser misturado com o Cortex 1, Cortex 2 e Cortex 3